Các nhà nghiên cứu đã trình bày kết quả tạm thời của một thử nghiệm lâm sàng sử dụng một lần truyền công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR để tắt vĩnh viễn việc sản xuất cholesterol lipoprotein mật độ thấp ở những người mắc bệnh di truyền gây ra mức cholesterol ‘xấu’ tăng cao và làm tăng nguy cơ mắc bệnh. nguy cơ đau tim sớm.
Cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C), còn được gọi là cholesterol ‘xấu’, được biết đến là nguyên nhân chính gây ra chứng xơ vữa động mạch, sự tích tụ mảng bám trên thành mạch máu khiến con người có nguy cơ bị đau tim và đột quỵ. Mặc dù việc thay đổi lối sống và sử dụng thuốc để giảm LDL-C, nhưng đối với một số người, cholesterol cao là kết quả của di truyền, khiến việc đạt được mức LDL-C tối ưu trở nên khó khăn.
Trong chứng tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (HeFH), người ta thừa hưởng một gen dẫn đến mức LDL-C rất cao và làm tăng nguy cơ đau tim khi còn nhỏ. Nhưng các kết quả tạm thời từ một thử nghiệm đang diễn ra, lần đầu tiên ở người, đã chỉ ra rằng một lần truyền phương pháp điều trị chỉnh sửa gen có thể làm giảm đáng kể LDL-C ở những người mắc bệnh HeFH, hiệu quả có thể được duy trì trong nhiều năm.
Andrew Bellinger, giám đốc khoa học cho biết: “Thay vì dùng thuốc hàng ngày hoặc tiêm ngắt quãng trong nhiều thập kỷ để giảm cholesterol xấu, nghiên cứu này cho thấy tiềm năng về một lựa chọn điều trị mới – liệu pháp một liệu trình có thể giúp giảm LDL-C sâu trong nhiều thập kỷ”. sĩ quan tại Verve Therapeutics ở Boston.
Phương pháp điều trị điều tra, được gọi là VERVE-101, được thực hiện dưới dạng truyền tĩnh mạch một lần và sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR để tắt vĩnh viễn gen proprotein Convertase subtilisin/kexin loại 9 (PCSK9) trong gan, một gen đóng vai trò vai trò quan trọng trong việc kiểm soát nồng độ LDL-C trong máu thông qua việc điều hòa thụ thể LDL, một loại protein loại bỏ các hạt LDL giàu cholesterol khỏi huyết tương.
Các nhà nghiên cứu trước đây đã thử nghiệm tính hiệu quả và khả năng dung nạp của VERVE-101 ở động vật, công bố kết quả của họ trên tạp chí Circulation . Trong nghiên cứu đó, phương pháp điều trị làm giảm mức protein PSCK9 từ 67% xuống 83% và LDL-C từ 49% đến 69%, tùy thuộc vào liều dùng, với tác dụng kéo dài tới 476 ngày. Sau khi men gan tăng thoáng qua và được phân giải hoàn toàn vào ngày thứ 14, VERVE-101 được phát hiện là dung nạp tốt ở động vật.
Thử nghiệm hiện tại bao gồm 7 người đàn ông và 2 phụ nữ ở New Zealand hoặc Anh được chẩn đoán mắc bệnh HeFH và có mức LDL-C cực cao mặc dù đã dùng thuốc giảm cholesterol. Độ tuổi trung bình của những người tham gia là 54, và phần lớn đã mắc bệnh động mạch vành nghiêm trọng từ trước và đã từng bị đau tim, đã trải qua phẫu thuật bắc cầu mạch vành hoặc đã đặt stent.
Bellinger cho biết: “Những con số này phù hợp với thực tế là, mặc dù có các phương pháp điều trị sẵn có, nhưng chỉ có khoảng 3% bệnh nhân mắc chứng tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử trên toàn cầu đạt được mục tiêu điều trị”.
Mỗi người tham gia được truyền tĩnh mạch một lần VERVE-101, với nhóm đầu tiên gồm ba người được truyền liều thấp 0,1 mg/kg. Các nhóm thuần tập khác được cho liều tăng dần, với mức cao nhất là 0,6 mg/kg, chỉ có một người tham gia nhận được.
Ở hai người tham gia nhận được liều 0,45 mg/kg, LDL-C đã giảm lần lượt là 39% và 48%. Nó đã giảm 55% ở người tham gia duy nhất nhận được 0,6 mg/kg. Mức protein PCSK9 đã giảm 47%, 59% và 84% ở ba người tham gia nhận được 0,45 mg/kg hoặc 0,6 mg/kg. Người tham gia nhận được liều 0,6 mg/kg đã giảm LDL-C sau sáu tháng.
Bellinger cho biết: “Chúng tôi rất vui mừng khi thấy rằng thử nghiệm trước đây mà chúng tôi thực hiện với VERVE-101 trên mô hình động vật đã phản ánh chính xác những phát hiện này ở người”.
Trong khi nghiên cứu đang diễn ra, các nhà nghiên cứu nói rằng hầu hết các tác dụng phụ mà những người tham gia gặp phải đều ở mức độ nhẹ và không liên quan đến việc điều trị. Hai người tham gia mắc bệnh động mạch vành tiến triển tiềm ẩn đã gặp phải các biến cố tim mạch nghiêm trọng, đặc biệt là ngừng tim, đau tim và rối loạn nhịp tim.
Bellinger cho biết: “Tất cả các sự kiện về an toàn đều đã được xem xét bởi ban giám sát an toàn dữ liệu độc lập, những người đã khuyến nghị tiếp tục đăng ký thử nghiệm mà không cần thay đổi giao thức”.
Một trong những hạn chế của nghiên cứu là đây là báo cáo tạm thời với một nhóm nhỏ những người tham gia đều được điều trị. Do đó, không có người tham gia nào nhận được biện pháp điều trị thay thế hoặc không có biện pháp điều trị nào để so sánh trực tiếp. Kết quả trong nghiên cứu được đo bằng mức giảm LDL-C chứ không phải sự thay đổi về tần suất xuất hiện các cơn đau tim; tuy nhiên, giảm LDL-C là tiêu chí cuối cùng đã được xác nhận và biết rõ ở những bệnh nhân mắc bệnh HeFH và bệnh động mạch vành.
Nghiên cứu vẫn đang tuyển những người tham gia nhận hai liều VERVE-101 cao nhất – 0,45 mg/kg và 0,6 mg/kg. Sau một năm, mỗi người tham gia sẽ tham gia vào một nghiên cứu theo dõi dài hạn thêm 14 năm nữa, một yêu cầu của FDA đối với những người tham gia vào bất kỳ thử nghiệm chỉnh sửa bộ gen người nào.
Vào năm 2015, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt hai loại thuốc ức chế PCSK9 khác là alirocumab và evolocumab dưới dạng tiêm hai tuần một lần để giảm LDL-C khi statin và các loại thuốc khác không có tác dụng hoặc dung nạp kém. Tuy nhiên, ngoài việc phải tiêm thường xuyên, những loại thuốc này còn đắt tiền và có thể không được bảo hiểm chi trả. Vì vậy, nếu VERVE-101 được coi là an toàn và hiệu quả, nó có thể cung cấp một giải pháp thay thế cho các phương pháp điều trị hiện có, chỉ cần một liều duy nhất mà theo các nhà nghiên cứu, có thể mang lại lợi ích trị giá hàng thập kỷ.
Các nhà nghiên cứu đã trình bày báo cáo tạm thời từ thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1b của họ tại Phiên họp khoa học năm 2023 của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ .