Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một sự điều chỉnh hóa học vào RNA messenger tổng hợp được sử dụng trong điều trị có thể làm cho máy móc của tế bào đọc sai hướng dẫn và dẫn đến các phản ứng miễn dịch không mong muốn. Quan trọng là, họ cũng đã tìm ra giải pháp cho vấn đề này.
RNA messenger (mRNA) cho biết tế bào trong cơ thể cách để tạo ra một protein cụ thể. Đây cũng là một cách hiệu quả để chống lại các bệnh, được minh họa thông qua việc sử dụng nó trong các loại vaccine cho SARS-CoV-2 và vaccine ung thư cá nhân hóa. Công nghệ điều trị bằng mRNA xuất hiện khi nhà sinh học hóa học Katalin Karikó và nhà miễn dịch học Drew Weissman phát hiện rằng việc chèn những điều chỉnh hóa học tinh tế vào các cơ sở – các khối xây dựng – của mRNA tổng hợp có thể tránh qua một số cơ chế phòng thủ miễn dịch của cơ thể, cho phép một liệu pháp nhập vào tế bào và thực hiện tác động của nó.
Nay, nghiên cứu do Đơn vị Độc học Hội đồng Nghiên cứu Y tế (MRC) tại Đại học Cambridge dẫn đầu đã phát hiện ra rằng máy móc tế bào ‘đọc’ mRNA có thể mắc lỗi khi đối mặt với sự lặp lại của một sự điều chỉnh hóa học cụ thể thường được tìm thấy trong các loại mRNA tổng hợp, dẫn đến việc tạo ra protein ‘off-target’ có thể kích thích một phản ứng miễn dịch không mong muốn. Và, quan trọng là, họ đã tìm ra một giải pháp.
“Vấn đề an toàn đối với các loại thuốc mRNA trong tương lai là miễn dịch bị định hướng sai có tiềm năng gây hại lớn, vì vậy cần tránh các phản ứng miễn dịch không mong muốn”, James Thaventhiran, tác giả chính tương ứng của nghiên cứu, nói. “Chúng ta có thể loại bỏ mã lỗi từ mRNA trong các vaccine để cơ thể sẽ tạo ra các protein chúng ta muốn để phản ứng miễn dịch mà không tạo ra không cố ý các protein khác.”
Máy móc giải mã của tế bào được gọi là ribosome, và nó chịu trách nhiệm ‘đọc’ mã gen của mRNA tự nhiên và tổng hợp để tạo ra protein. Việc đặt chính xác ribosome trên mRNA là quan trọng để tạo ra protein đúng – tức là ‘on-target’ – vì nó đọc mRNA ba cơ sở một lần để xác định protein tiếp theo nào sẽ được thêm vào chuỗi. Do đó, ngay cả sự thay đổi nhỏ nhất trong ribosome có thể làm méo mã và protein được sản xuất.
Các nhà nghiên cứu, đã hợp tác với các nhà nghiên cứu tại các Đại học Kent, Oxford và Liverpool, đã kiểm tra xem có bằng chứng về việc sản xuất các protein không mong muốn ở những người đã nhận vaccine mRNA của Pfizer chống lại SARS-CoV-2 hay không. Trong một phần ba trong số 21 bệnh nhân trong nghiên cứu, họ đã phát hiện một phản ứng miễn dịch không mong muốn – không gây ra tác dụng phụ nào – do sự tích hợp của N1-methylpseudouridine vào mRNA. Cơ sở đã được sửa đổi để tăng cường sự an toàn và hiệu quả của vaccine COVID-19.
Riêng ribosome đối mặt với một chuỗi của những cơ sở được sửa đổi này đã được thấy ‘trượt’ khoảng 10% thời gian, làm cho mRNA bị đọc sai và tạo ra protein không mong muốn, đủ để kích thích một phản ứng miễn dịch. Việc loại bỏ chuỗi N1-methylpseudouridine từ mRNA tổng hợp đã ngăn chặn việc sản xuất các protein không mong muốn.
“Công việc của chúng tôi đưa ra cả một lo ngại và một giải pháp cho loại thuốc mới này và kết quả từ các sự hợp tác quan trọng giữa các nhà nghiên cứu từ các lĩnh vực và nền tảng khác nhau”, Anne Willis, tác giả tương ứng khác của nghiên cứu, nói. “Các kết quả này có thể được triển khai nhanh chóng để tránh bất kỳ vấn đề an toàn nào xảy ra trong tương lai và đảm bảo rằng các phương pháp điều trị mRNA mới là an toàn và hiệu quả như vaccine COVID-19.”